En 1388, la sécession de Nice et Barcelonnette entraîna le rattachement d’une partie du Comté de Provence au Comté de Savoie, faisant de Peiresc une seigneurie provençale située sur une marche frontière. Des bornes de pierre sur lesquelles étaient gravées d’un côté la croix de Savoie et de l’autre la fleur de lis, signalaient la frontière. On peut encore en voir une au col des Champs. Cette position frontalière durera près de 500 ans (jusqu’en 1860).

La vallée de la Vaïre resta provençale grâce à la résistance d’Annot tandis que celle du haut Verdon (Allos) devint savoisienne. Colmars devint ville frontière au nord et Entrevaux garda la frontière dans la vallée du Var. Entre Colmars et Entrevaux, la frontière passait au lac de Lignin. Pour remercier Annot d’avoir verrouillé la vallée de la Vaïre, le comte de Provence y installa une viguerie (càd une juridiction administrative médiévale dans le Sud de la France et en Catalogne) dont dépendirent jusqu’en 1789 les communautés de Peyresq, La Colle, Méailles, Argenton, Braux et Saint Benoît.

En 1481, date du rattachement de la Provence au Royaume de France, on comptait 28 feux dans le village, soit environ 100 habitants. 

En 1506, Peiresc fut intégré dans le Marquisat de Trans accordé au Seigneur de Peiresc, Louis de Villeneuve (1445-1516), par le Roi Louis XII.

A partir du XV siècle, le morcellement des fiefs se poursuivant au gré des héritages, Peiresc appartint à divers co-seigneurs dont, de 1604 à 1637, à Nicolas Claude Fabri de Peiresc (1580-1637), homme illustre qui contribua et contribue toujours au rayonnement du village dans le monde.

Durant la seconde moitié du 17ème siècle, la famille L’Enfant fut co-seigneur de Peiresc, suivie au 18ème siècle par la famille Bayol.

En 1693, le village comptait 47 chefs de famille, soit 237 habitants et en 1727, 22.000 moutons traversaient le village de Peyresq dans le cadre de la transhumance. 

C’est en 1713 que Mathieu Bayol légua ses biens à la communauté villageoise peyrescane en contrepartie d’une pension annuelle de 1650 livres et de deux « quintaux » de fromage (94kg). La seigneurie de Peiresc devint ainsi un simple mode de propriété, conservant un caractère purement honorifique.

De 1760 à 1860, Peiresc, devenu entretemps Peyresq (« le pierreux ») resta toujours marche frontière entre la France et le Comté de Nice alors inclus au royaume de Piémont-Sardaigne. Un douanier résida même à Peyresq jusqu’en 1866.

En 1765, le village abritait 59 familles. Fin de ce siècle, on y cultivait le blé, l’orge, le lupin et la pomme de terre. 

La période révolutionnaire abolit en 1789 et 1793 les droits seigneuriaux et découpa la France en départements. Peyresq fut ainsi rattaché au département des Basses-Alpes, avec Digne comme chef-lieu. Les montagnards de la Vaïre participèrent peu aux guerres révolutionnaires, étant peu enthousiastes à abandonner le « magau » (la houe) pour prendre le fusil. Les Peyrescans se réjouissaient de la disparition des privilèges mais étaient mécontents des impôts, de la conscription et des excès de la Terreur. D’ailleurs, les excès révolutionnaires n’avaient guère atteint Peyresq.

Après l’invasion en 1792 du Comté de Nice par les révolutionnaires français, Peyresq ne fut plus village frontière durant 22 ans, c’est-à-dire jusqu’à la chute de Napoléon en 1815 et au rétablissement du royaume de Piémont-Sargaigne.

En 1860, le Traité de Turin, signé entre Napoléon III et le roi de Piémont-Sardaigne, rattacha le Comté de Nice définitivement à la France et Peyresq cessa de jouer la sentinelle de la Provence, puis de la France, face au Duché de Savoie devenu royaume de Piémont-Sardaigne.